超300亿规模的宫颈癌早筛领域,HPV和AI等创新检测企业如何抢占这一市场?


宫颈癌是妇科常见恶性肿瘤。原位癌高发年龄为30至35岁,浸润癌为45至55岁,且近年来发病呈现年轻化的趋势。


WHO ICO 2019年的数据统计,宫颈癌全球新发病例近57万,死亡病例约31万,是15至44岁女性中仅次于乳腺癌的第二大恶性肿瘤。我国宫颈癌现状同样值得重点关注。2019年1月,国家癌症中心发布了最新一期全国癌症统计数据报告。报告显示,2015年宫颈癌发病率为6.25%,在女性恶性肿瘤中排在第6位。


好在宫颈癌病因明确,是一种能够早发现、早预防的癌症。世界卫生组织和国际癌症研究中心已经确认高危型HPV(人乳头瘤病毒)持续感染与宫颈癌密切相关,并且,从普通宫颈炎症发展至浸润期需要经历10至20年的时间,这为宫颈癌早发现、早干预提供了有利时机。


据了解,Ⅰ期(宫颈癌局限在子宫)患者存活率高达80%-90%,Ⅱ期(肿瘤超越子宫,但未到达阴道下1/3或未达骨盆壁)存活率达60%-70%。发展到浸润期之后,生存率仅为10%。国家癌症中心2018年发布的数据显示,90%的宫颈癌患者确诊时已经发展成浸润癌,生存率大大降低,预后也较差。因此,推广宫颈癌早筛是有效预防和逆转宫颈癌的重要途径。


2019年,世界卫生组织发布《加速消除宫颈癌全球战略草案(2020-2030)》,呼吁在2030年实现70%的35-45岁妇女接受精准筛查、90%宫颈病变患者接受治疗和护理。要实现这一目标,离不开宫颈癌筛查技术的进步。


大量新技术(人工智能细胞学筛查、HPV检测)的诞生,进一步提高了宫颈癌早筛的准确性和简便性,为大力推动宫颈癌早筛方法广泛普及,降低宫颈癌发病率和死亡率提供了有利支撑。本文主要介绍人工智能细胞学、HPV检测技术,并对相关企业和产品进行了梳理。


传统宫颈癌早筛手段存在诸多不足


传统的宫颈癌早筛手段包括肉眼观察、巴氏涂片法(Pap Test)、宫颈薄层液基细胞学检测(TCT)。


肉眼观察包括宫颈醋酸白染色(VLA)和宫颈卢戈氏碘染色(VILI)两种方法。VLA是指将3%-5%浓度的醋酸溶液涂抹于宫颈表面,一分钟后在100瓦的白炽灯光下肉眼观察宫颈的变化,若鳞状上皮呈粉红色,柱状上皮呈红色,则为正常,若发生醋白反应(经醋酸染色后呈白色),则表示宫颈存在病变,需进一步检查。


VILI是指将Lugols液涂抹在子宫颈表面使其染色,然后用肉眼观察宫颈着色情况。若宫颈上皮呈棕褐色或黑色为正常,若呈芥末黄或桔黄色,则表示宫颈存在病变,需进一步检查。


VIA和VILI操作简便、费用低廉,但灵敏度和特异性低,只适合用于粗筛。


巴氏涂片法是指通过阴道窥器刮取宫颈脱落细胞,放在显微镜下观察细胞是否异常。巴氏涂片法价格低廉,便于普查,自1941年问世以来,被广泛用于宫颈癌筛查,为降低宫颈癌发病率和死亡率做出了重要贡献。


巴氏涂片法对宫颈的高度病变和宫颈癌特异性较高,但灵敏度低,存在较高的假阴性率,限制了其在临床上的进一步应用和发展。


TCT和巴氏涂片法都是针对宫颈脱落细胞进行细胞学检查。TCT是指将涂片送至检测中心,经过离心、制片、染色等步骤,获得优质、清晰的图片,宫颈异常细胞检出率高达95%,能有效提高筛查准确率,降低漏诊率。TCT弥补了巴氏涂片法的诸多不足,已经成为目前主流的宫颈癌筛查手段。


不过,虽说TCT筛出率较高,成本也比较低廉,但其涉及多个人工操作流程,需要专业的病理医生操作。并且,TCT检测对病理医生的专业水平依赖程度高,若医生经验不足容易导致误诊和漏诊。


遗憾的是,目前我国拥有执照的病理医生不足两万人,按照国家卫健委每100张病床配备1至2名病理科医师的配置要求计算,病理医生缺口超过9万人。并且,培养一名合格的病理医生成本非常高。临床医学本科毕业之后需要进行住院医师规范化培训,获得从业病理医师的资格,之后再经过大型医院病理科10年左右的临床病理诊断实践,才能成为独当一面的病理医生。


由于需要进行宫颈癌筛查的人数和病理医生数量严重不匹配,远远不能满足TCT检查的要求,倒逼企业开发新技术和新方法。人工智能+云平台细胞学筛查和HPV检测的问世让宫颈癌筛查大大降低了对病理医生的依赖,促进宫颈癌早筛普及并下沉至基层。


超300亿规模的宫颈癌早筛领域,HPV和AI等创新检测企业如何抢占这一市场?

宫颈癌筛查手段优缺点对比


与其它癌种相比,宫颈癌早筛在我国已经较为普及,各大体检中心均推出了宫颈癌筛查套餐。美年大健康推出的女性两癌套餐采用TCT检查和HPV-DNA检查两种方式。爱康国宾的宫颈癌筛查项目应用TCT检测和HPV检测技术。慈铭体检则采用的是TCT检测技术。


单是从体检中心推出的宫颈癌筛查项目就可看出,我国宫颈癌筛查项目较为普及,且对于HPV检测技术的接受度和采纳率也较高。


从筛查覆盖率来看,宫颈癌也是各个癌种中早筛覆盖率较高的癌种。2019年,在第十七届全国子宫颈癌协作组工作会议上,国家卫健委妇幼健康司副司长宋莉介绍称,从2009到 2017 年,中国农村妇女宫颈癌共筛查7398.5万人。开展免费筛查项目的县区市从2009年的221个,增加至2017年的2200余个县,加上从2017年开始各省级财政支持开展的贫困妇女两癌筛查全覆盖项目,覆盖全国了54.1%的县区市,筛查妇女人次已经突破1亿人。从数据上看,农村妇女的“两癌”筛查项目中,宫颈癌及癌前病变的检出率、随访率、治疗率呈总体上升的态势。


大力推广宫颈癌免费筛查,基层是政策关注重点


超300亿规模的宫颈癌早筛领域,HPV和AI等创新检测企业如何抢占这一市场?


“两癌”筛查工作最早启动于2009年,卫生部和全国妇联开始利用中央财政专项补助经费,在全国范围内(221个县区)实施农村妇女“两癌”检查项目;2011年7月,《中国妇女发展纲要(2011-2020年)》指出,要加大专项资金投入,要扩大“两癌”检查覆盖范围,宫颈癌筛查覆盖率要达到80%;《健康中国行动(2019-2022年)》指出, 到2022年,农村适龄妇女“两癌”筛查县区覆盖率达到80%。


政策层面的大力支持为普及宫颈癌筛查,为行业发展带来了利好条件。河南省2019年完成宫颈癌免费筛查144.85万人,湖北省2017-2019年对120万人完成人工智能宫颈癌筛查。随着宫颈癌筛查的覆盖人数不断增加,市场对于宫颈癌早筛产品的需求也随之增加,市场迅速扩大。


由于生活环境、经济条件、医疗卫生和人们认知水平的限制,农村地区一直是普及和推广宫颈癌筛查的“死角”。政府一直坚持为农村适龄妇女免费进行宫颈癌筛查,通过提高农村妇女筛查率降低我国宫颈癌发病率和死亡率。


人工智能细胞学检测、HPV检测提高筛查效率和准确率


超300亿规模的宫颈癌早筛领域,HPV和AI等创新检测企业如何抢占这一市场?


广证恒生估算,我国宫颈癌早筛市场规模为345亿元。面对数百亿的市场规模,各家企业开始争夺宫颈癌早筛市场。


超300亿规模的宫颈癌早筛领域,HPV和AI等创新检测企业如何抢占这一市场?


动脉网对布局宫颈癌早筛市场的创新企业进行了整理,将其分为了三类,分别是人工智能细胞学检测解决方案研发企业、HPV检测技术研发企业以及居家早筛产品研发企业。从三种类型企业的数量来看,人工智能细胞学筛查和HPV检测企业数量较多,开发居家宫颈癌筛查产品的企业较少。居家筛查是节省医疗卫生资源、提高筛查可及性的重要手段,未来这一类型的企业会逐渐增多。


HPV检测可直接检测出是否感染高危型HPV,敏感性高


巴氏涂片法和TCT等细胞学检测手段主要检测宫颈处的异常细胞,HPV检测则是检测宫颈是否存在HPV感染。研究显示,90%以上的宫颈癌伴有高危型HPV感染。


目前,已经发现的HPV有100多种型别,可分为低危型和高危型。低危型会导致尖锐湿疣等病变,高危型则会导致宫颈癌及宫颈上皮内高度病变(CIN2/3)。常见的高危型包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等型别,HPV检测就是通过检测高危型HPV进行宫颈癌筛查。


研发HPV检测试剂盒技术门槛并不高,所以这一赛道上的企业比较多。各家企业用的技术包括荧光PCR法、杂交捕获法、导流杂交法、流式荧光杂交法等。


从表中可以看出,大部分企业采用的是荧光PCR法。荧光PCR法是采用针对某个HPV基因型特异引物及探针扩增病毒DNA序列,该方法技术门槛较低,可检测14种高危型HPV病毒,灵敏度和特异性较高。


HPV检测能够直接检测出女性是否存在高危型HPV感染,检出率高。并且,HPV检测结果比较容易解读,可一定程度上降低对病理医生的要求,缓解病理医生缺乏的痛点。


但目前,HPV检测的局限性在于只能检测特定的几种HPV,无法检测超出检测范围以外的HPV,容易造成漏检。因此,接下来各家企业需要使用更多创新技术,提高HPV分型检测试剂盒的检测范围、准确性及稳定性。


人工智能细胞学检测,提高病理医生工作效率


传统TCT诊断具有筛出率高、价格低廉的优势,但涉及多个人工操作流程,需要专业的病理医生操作,对病理医生的专业水平依赖程度高,若医生经验不足容易导致误诊和漏诊。由于我国病理医生缺乏,阻碍了TCT检测大范围普及。


人工智能是病理医生缺乏难题的突破口,兰丁高科已经完成人工智能+云诊断细胞检测技术的研发并成功大规模应用。该技术具有智能化、自动化、标准化特点,通过将计算机视觉、人工智能、大数据、显微成像、机器人控制、物联网和5G等技术相融合,并对多年积累的数百万例细胞病理大数据进行深度挖掘,研发出适合我国大规模人群癌症筛查的细胞病理人工智能诊断全套技术。


目前,各家的技术方案都是先是对样本进行取材、制片,再由设备对样本中的细胞扫描出来,上传诊断系统,然后由电脑系统进行自动阅片,进行智能化诊断,给出初步报告,最后由病理医生审阅。


传统的TCT检测流程为“染色制片—病理医生诊断—诊断报告”,人工智能细胞检测技术的流程为“染色制片—AI 判读—病理医生复核—诊断报告”,多了AI判读步骤,可提高检测准确性和工作效率,降低对病理医生的依赖,缓解基层地区病理医生不足的问题,促进宫颈癌早筛向基层普及。


创新应用场景,开发宫颈癌居家筛查产品


目前,市面上的大部分宫颈癌早筛产品都需要在医院或体检中心,在专业人士的指导下完成取样。在医院进行宫颈癌筛查需要用专业的扩阴器将采样耗材放入女性阴道宫颈内,女性体验感差,导致筛查依从性低。


因此,除了在技术层面上进行创新外,也有公司正在应用场景层面进行创新,力图开发出宫颈癌居家筛查产品,让取样操作更简单,保护女性隐私,提高筛查依从性。


在这一赛道,诺辉健康已经研发出基于尿液的HPV检测产品。该产品通过检测宫颈脱落细胞中的基因异常表达,帮助患者发现宫颈癌前病变和早期癌变,,可居家完成取样,再将样本寄送至检测中心。


另外,华大基因和之江生物也已经推出自取样HPV分型检测产品。华大基因通过自取样技术,让用户足不出户就可在家检测,5分钟左右即可完成采样,寄回样本后5天内即可在手机上查结果,大大地增加了筛查的便捷性,使之覆盖更广泛的人群,使医疗资源匮乏地区开展筛查成为可能。


多元化、个体化筛查策略更适合当前中国国情


总的来说,TCT检测、HPV检测等单一的宫颈癌筛查手段各有优缺点,由于中国区域发展不平衡、城乡发展不平衡,因此,针对各个人群的实际情况制定多元化、个体化筛查策略是当前中国国情下比较合适的解决方案。


例如,针对经济能力较强的人群,可采取TCT检测和单价较高的HPV检测联合筛查的策略;针对基层地区,可采取人工智能细胞学检测分析;对于偏远地区、贫困地区以及极度缺乏病理医生的地区,可以采取VIA和VILI进行粗筛,再将疑似患者送至上级医疗机构确诊;对于经济能力较强并注重隐私和操作简便性的人群来说,居家早筛产品是比较好的选择。


新兴技术企业、老牌企业均在布局宫颈癌早筛领域


超300亿规模的宫颈癌早筛领域,HPV和AI等创新检测企业如何抢占这一市场?


动脉网对宫颈癌早筛产品研发企业的最新一轮融资进行了整理。


从融资轮次来看,布局宫颈癌早筛市场的既有新兴技术企业,也有老牌体外诊断头部企业。大部分新兴技术企业尚未上市,未来还有较大的成长空间。老牌体外诊断企业,如华大基因、达安基因、迪安诊断均已经上市,进入了成熟期。


从融资金额来看,华大基因、之江生物、透景生命等头部企业已经获得了上亿元融资,屡受资本市场看好。不少企业A轮和B轮融资均为数千万元。完成超亿元人民币融资的企业共有6家,分别是华大基因、诺辉健康、迪安诊断、达安基因、透景生命、华银健康、金域医学。


海外企业引领宫颈癌早筛技术发展


国外发达国家宫颈癌早筛市场已经发展得比较成熟,宫颈癌覆盖率高,这其中离不开海外宫颈癌早筛领域的创新企业,通过研发新技术、新产品降低宫颈癌发病率和死亡率。动脉网对一批海外领先的宫颈癌早筛企业进行了整理。


Hologic:可同时提供液基薄层细胞学检测TCT与最新一代E6E7 mRNA HPV检测


Hologic(豪洛捷)成立于1985年,总部位于美国马萨诸塞州波士顿市,是美国一家开发、生产和销售诊断产品、医疗成像系统以及妇女外科检查产品的创新型医疗技术公司。2019年,豪洛捷公司实现收入33.67亿美元,利润增长强劲。


Hologic是目前全球唯一可同时提供液基薄层细胞学检测TCT与最新一代E6E7 mRNA HPV检测的企业。旗下产品Aptima® HPV检测有效降低了传统方法学中过高的假阳性率,已经获得FDA认证。


Roche:全自动 HPV 样本制备和检测


Roch总部位于瑞士巴塞尔,在制药和体外诊断领域世界领先,致力于两大核心业务——药品和诊断,提供从早期发现、预防、诊断到治疗的创新产品与服务,从而提高了人类的健康水准和生活质量。


Roch推出了Cobas®4800 全自动 HPV 样本制备和检测,该产品是 FDA 批准并用于宫颈癌一线初筛的检测技术,采用全自动样品制备与实时聚合酶链反应(PCR)、扩增和检测技术,提供HPV16型、18型和其他12个高风险HPV亚型汇总的结果。除了检测HPV病毒之外,也检测β-球蛋白,作为内部质控并确定样本是否含有抑制扩增的因素。超300亿规模的宫颈癌早筛领域,HPV和AI等创新检测企业如何抢占这一市场?




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